TGR5受体通过增强前丘脑室旁核谷氨酸能神经元活动缓解焦虑

背景 焦虑障碍的发病机制仍不清楚，这凸显了对新型治疗靶点的迫切需求。在本研究中，我们探讨了TGR5（Takeda G蛋白偶联受体5）在焦虑中的作用及其潜在的分子和神经环路机制。方法 采用旷场、高架十字迷宫和 novelty suppressed feeding 试验评估焦虑样行为。采用免疫荧光、Western blot和RNAscope原位杂交对TGR5表达进行表征。将携带Cre依赖性双floxed倒置开放阅读框（DIO）序列的腺相关病毒载体注射到vGlut2-Cre小鼠的前室旁丘脑核（aPVT）中，以实现TGR5的双向调控。采用光纤光度记录和化学遗传学操作评估神经元活动及行为。采用体外电生理记录评估神经元兴奋性和I Ca v 3.1。采用通道视紫红质-2辅助的环路定位解释神经环路和突触机制。结果 慢性束缚应激（CRS）选择性下调aPVT谷氨酸能神经元中的TGR5表达。在aPVT谷氨酸能神经元中过表达TGR5可减轻CRS小鼠的焦虑样行为，而敲低联合阈下应激则加剧焦虑表型。机制上，TGR5激活通过cAMP（环磷酸腺苷）/PKA（蛋白激酶A）/Ca v 3.1通路增强aPVT谷氨酸能神经元兴奋性。TGR5激活增强了从aPVT到内侧前额叶皮层单突触投射中的突触前谷氨酸释放概率，并在CRS下通过直接传出和间接局部环路调控恢复了终纹床核中的兴奋-抑制平衡，从而有助于情绪稳态。结论 我们的发现确立了TGR5作为焦虑的关键调节因子，为新型治疗药物和更深入理解焦虑障碍提供了重要的实验基础。

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