神经递质特异性多基因评分解析精神分裂症的临床异质性

精神分裂症（SCZ）是一种高度遗传的精神疾病，以显著的临床异质性为特征。尽管全基因组多基因评分（gPGS）能够捕捉SCZ的遗传易感性，但其解释临床变异的能力仍然有限。通路分层多基因评分（sPGS）为患者分层提供了一种具有生物学依据的方法。在本研究中，常见遗传变异被注释于五条神经递质（NT）信号通路——乙酰胆碱（ACh）、多巴胺、γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）和5-羟色胺。在校正性别和祖源主成分后，于两个具有不同可用临床数据的独立队列中计算sPGS（N=3,044和N=645）。通过对五个sPGS维度上得分处于最高十分位的个体进行聚类，我们将患者分为五种互斥的患者特征谱，随后评估这些特征谱与阳性与阴性症状量表（PANSS）症状维度、发病年龄（AAO）以及三年临床缓解和治疗反应之间的关联。尽管gPGS与临床结局无显著关联，但部分由sPGS衍生的特征谱在队列间捕捉到了具有临床相关性的异质性。被归入ACh特征谱的患者表现出更高的总体症状严重程度，尤其是阴性症状和一般精神病理学症状。Glu特征谱内的患者以更严重的阴性症状、更早的AAO、三年缓解率降低以及治疗反应较差为特征。同样，GABA风险特征谱也与三年缓解率相关。这些发现提示，NT通路特异性多基因特征谱可能捕捉到全基因组方法所忽略的临床相关变异。通过识别与症状严重程度、疾病发病及纵向结局相关的遗传特征谱，该框架可能有助于实现具有生物学依据的患者分层，并为未来的精准精神病学方法提供信息。

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