大麻二酚经腹侧被盖区甘氨酸受体α1变构增强缓解氯胺酮所致高活动性

背景 氯胺酮在人类和动物模型中均能产生快速抗抑郁和类抗抑郁效应。然而，其治疗获益受到精神活性副作用的限制，例如与腹侧被盖区（VTA）多巴胺能活动增强相关的过度活动。方法 我们在氯胺酮处理的小鼠中测试了大麻二酚（CBD）对全身给药（30 mg/kg）或双侧VTA内给药（每只小鼠10 μg）后自发活动的影响。利用氯胺酮处理后小鼠全脑c-Fos表达成像，以识别介导氯胺酮/甘氨酸受体（GlyR）相互作用的大脑区域。采用区域特异性药理学和遗传学干扰CBD-GlyR信号传导，以检验全脑成像结果的预测。电生理分析显示，大麻素-氯胺酮相互作用调节GlyRs。结果 全脑成像显示，氯胺酮在VTA、前额叶皮层（PFC）和伏隔核诱导神经元过度活跃，而向VTA和PFC给予CBD可减轻这种过度活跃。在行为学上，CBD阻断了氯胺酮诱导的过度活动。进一步研究表明，这种行为抑制由VTA GlyRs介导。具体而言，发现氯胺酮抑制GlyR功能，而CBD通过选择性拮抗氯胺酮驱动的GlyR激活延迟，逆转了氯胺酮介导的GlyR功能障碍。此外，CBD在药理学上阻断了氯胺酮诱导的VTA突触后GlyRs功能障碍。在GlyRα1 S296A小鼠中，CBD对氯胺酮诱导的过度活动的减弱作用被消除，证实了VTA GlyRα1信号传导在此过程中的关键作用。结论 这些数据表明，CBD作用于VTA神经元中表达的GlyRα1，以解离氯胺酮的治疗效应和不良反应，其中S296残基是精准GlyR调节剂的关键位点。

中文由 AI 翻译，仅供参考，以原文为准。