抗精神病药作用机制、新治疗靶点与现有临床试验设计在评估新靶点分子时的失效

65年前抗精神病药物的发现彻底改变了精神分裂症的治疗，最初是基于氯丙嗪的偶然发现。这随后引出了多巴胺假说，将多巴胺能亢进状态与精神病性症状联系起来。虽然基于D2的抗精神病药物能有效减少阳性症状，但无法解决认知和阴性缺陷。临床前研究为精神分裂症的病理生理学和治疗提供了关键见解。这些研究表明，海马过度活跃和parvalbumin GABA能神经元抑制的丧失驱动了多巴胺系统失调，从而导致对刺激的病理性高反应性。抗精神病药物诱导多巴胺神经元去极化阻滞，使多巴胺过度活跃正常化，但并不能纠正上游的海马功能障碍。临床前模型还确定了针对海马过度兴奋性的潜在新型治疗，包括GABA α5正向变构调节剂和evenamide。这些化合物可能具有恢复海马抑制、使阳性症状相关的多巴胺活动正常化以及改善认知和阴性症状的能力，且无D2相关副作用。新型药物（如pomaglumetad）的临床试验失败可能是既往D2拮抗剂暴露导致突触后超敏的产物，而非缺乏疗效。这一证据强调了患者治疗史以及在设计试验时考虑既往抗精神病药物暴露以评估新化合物的重要性。靶向海马的上游病理为开发更有效、副作用更少的精神分裂症治疗方法提供了有前景的途径。

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